Mitteergoliinse dopamiini retseptori agonistide võrreldav efektiivsus Parkinsoni tõve korral

Dopamiini retseptori agonistid (ADR-id) korvavad Parkinsoni tõve dopaminergilise defitsiidi, stimuleerides ajus dopamiini retseptoreid. Sellesse rühma kuuluvatel ravimitel on levodoparavimitega võrreldes eeliseid, kuid need võivad põhjustada soovimatuid tagajärgi. Artiklis antakse ülevaade peamiste mitteergoliini kõrvaltoimete farmakoloogilistest omadustest, käsitletakse toimeainet prolongeeritult vabastavate ravimvormide kasutamise eeliseid ja iseärasusi, ADR-i farmakoteraapia kõrvaltoimeid. Esitatakse meie enda uuringu tulemused, milles võrreldakse pramipeksooli viivitamatu ja pikaajalise vabanemisega kõrvaltoimete esinemissagedust.

Dopamiini retseptori agonistid (ADR-id) korvavad Parkinsoni tõve dopaminergilise defitsiidi, stimuleerides ajus dopamiini retseptoreid. Sellesse rühma kuuluvatel ravimitel on levodoparavimitega võrreldes eeliseid, kuid need võivad põhjustada soovimatuid tagajärgi. Artiklis antakse ülevaade peamiste mitteergoliini kõrvaltoimete farmakoloogilistest omadustest, käsitletakse toimeainet prolongeeritult vabastavate ravimvormide kasutamise eeliseid ja iseärasusi, ADR-i farmakoteraapia kõrvaltoimeid. Esitatakse meie enda uuringu tulemused, milles võrreldakse pramipeksooli viivitamatu ja pikaajalise vabanemisega kõrvaltoimete esinemissagedust.

Mitteergoliin-dopamiini retseptori agoniste (ADR) kasutatakse laialdaselt Parkinsoni tõve (PD) ravis. Oma keemiliste omaduste tõttu stimuleerivad nad otseselt dopamiini retseptoreid, taastoodades dopamiini toimet. Kõrvaltoimed võimaldavad teil edasi lükata levodopa ravimite võtmise alustamist, samuti vähendada motoorsete kõikumiste raskust. Sellegipoolest on selle rühma ravimite kasutamine seotud konkreetsete kõrvaltoimetega, mis võivad märkimisväärselt mõjutada PD-ga patsientide elukvaliteeti. Mõned kõrvaltoimetest põhjustavad olulist riski vanematele inimestele, kellel on anamneesis südame-veresoonkonna haigusi, kognitiivseid häireid ja psühhootilisi häireid. Kõrvaltoimete väljakirjutamisel tuleb arvestada ravi farmakokineetiliste ja farmakodünaamiliste aspektidega.

PD vähendatud dopaminergilise aktiivsuse suurendamiseks on ADR-e kasutatud alates 1971. aastast. Alguses kasutati neid lisandina levodopale, kuid hiljem leiti, et PD varases staadiumis on ADR-ide efektiivsus võrreldav levodopaga [1–4]. Lisaks vähendab nende varajane manustamine motoorsete kõikumiste ja ravimite düskineesiate riski. BP voltimata etappidel vähendavad ADR-id motoorseid kõikumisi ja vähendavad levodopa ööpäevast annust [5, 6]. Mõned kõrvaltoimed mitte ainult ei kontrolli tõhusalt PD peamisi sümptomeid, sealhulgas värisemist, vaid vähendavad ka PD-ga sageli kaasnevat depressiooni ja ärevuse raskust..

Dopamiini retseptorid esinevad paljudes keha kudedes, peamiselt ajus. Tuvastati kaks dopamiini retseptorite rühma, mis kuuluvad valgu retseptorite rühma G. KD₁-sarnaste retseptorite hulka kuuluvad D-retseptorid₁ ja D₅, D₂-sarnaste retseptorite hulka kuuluvad D₂-, D₃- ja D₄-retseptorid. Dopamiinergilised ühendused on seotud paljude füsioloogiliste funktsioonidega, sealhulgas kognitiivsete funktsioonidega, naudingutunde, tunnetuse tekitamise, sõltuvuse tekkega, peenmotoorika rakendamisega, neuroendokriinsete radade moduleerimisega ja treenimisega. Motoorset aktiivsust kontrollib peamiselt D₁-, D₂- ja D₃-retseptorid. D₁- ja D₂-retseptorid on üliolulised prefrontaalse ajukoore vahendatud õppimisprotsesside ja mälumehhanismide jaoks ning domineerivad ka tasusüsteemis ja toetavates radades (vähemal määral D₃-retseptorid). D₂-retseptorid on seotud vaimse tegevuse ja käitumise reguleerimisega. D₃-aju limbilises osas asuvad retseptorid võtavad osa sõltuvuse tekkeprotsessidest. D stimuleerimine₄-retseptor mängib rolli stimulantide sõltuvuse tekkes.

D-stimuleerimisega seotud parkinsonismivastane toime₂-retseptorid. Dopamiinergilistel neuronitel on presünaptilised autoretseptorid, mis mõjutavad neuronite aktiivsust, dopamiini sünteesi ja vabanemist. Nende rolli mängib D₂- ja D₃-retseptorid. Eeldatakse, et just nende retseptorite aktiveerimine on seotud ADR-ide neuroprotektiivse toimega. Funktsioon D₄- ja D₅-retseptor jääb tundmatuks. Mõned ADR-id suurendavad vaimse jõudluse, mälu ja tähelepanu tänu valikulisele koostoimele D-ga₂- ja D₃-mesolimbilise süsteemi retseptorid ja vähendavad dopamiini hävitamist eesmises ajukoores [7].

Dopamiinergilised sidemed mängivad olulist rolli interaktsioonides väljaspool kesksüsteemi. D₂-hüpofüüsi retseptorid reguleerivad prolaktiini sekretsiooni. Neid leidub ka neerupealise koore glomerulites, glomerulaarses tsoonis, neerutuubulites ja postganglioniliste sümpaatiliste närvilõpmetes. D₁-sarnased retseptorid sisalduvad juxtaglomerulaarses aparaadis ja neerutuubulites. Seega osaleb dopamiin neeru- ja kardiovaskulaarsetes protsessides, näiteks suurenenud müokardi kontraktiilsuses ja südame väljundis [8].

Mitteergoliini kõrvaltoimete peamised omadused on esitatud tabelis. 1. Mitteergoliinseid kõrvaltoimeid võib manustada suu kaudu (pramipeksool, püribedil, ropinirool), transdermaalselt (rotigotiin) või subkutaanselt (apomorfiin). Mitte nii kaua aega tagasi töötati välja pikatoimelised suukaudsed kõrvaltoimed, mis võimaldasid võtta üks kord päevas. Need ravimid säilitavad ravimi stabiilsema plasmakontsentratsiooni, minimeerides seeläbi motoorsed kõikumised..

Stimuleerib D-d₃-alatüüp D₂-retseptorid, blokeerivad presünaptilisi alfa-2-adrenergilisi retseptoreid, aidates kaasa suurenenud noradrenergilisele ülekandele [9]. D stimuleerimine₃-alatüüp D₂-limbilises süsteemis esinevaid retseptoreid seostatakse ADR-ide antidepressiivse toimega. Alfa-2-adrenergiliste retseptorite antagonist Piribedil parandab noradrenergilist ülekannet ajukoores, limbilises süsteemis ja sinises kohas. Lisaks stimuleerib piribedil noradrenergilise süsteemi aktiivsuse suurendamise kaudu kolinergilist ülekannet ajukoores, mis võib positiivselt mõjutada rühti ja kõnnakut, samuti kognitiivseid funktsioone PD-ga patsientidel.

Seostub perifeersete ja tsentraalsete retseptoritega, omab maksimaalset afiinsust D suhtes₃-retseptorite alamtüüp. Koheselt vabanev ravim imendub kiiresti ja saavutab maksimaalse plasmakontsentratsiooni ühe kuni kahe tunni pärast. Biosaadavus on 50%. Metaboliseeritakse maksas tsütokroom P450 abil. Tsiprofloksatsiin, fluvoksamiin ja suured östrogeeni annused suurendavad ropinirooli kontsentratsiooni plasmas, tubaka tarbimine aga vähendab seda [10]. Soolestiku ensüümide mõjul viivitatud vabanemise vormis ravim muutub želatiinseks, mis võimaldab ravimi vabanemist ja imendumist 24 tunni jooksul aeglaselt ühtlaseks muuta, sõltumata toidu tarbimisest. Pikaajalise vabanemisega ravimi biosaadavus on umbes 50%. Farmakokineetika on lineaarne. Maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise periood on kuus kuni kümme tundi. Võrdlusuuringud on näidanud, et ravimi stabiilsem kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse, kui ravimit võetakse pikatoimelise vormis, võrreldes sama annusega ravimiga kohese vabastamisega, mida võetakse kolm korda päevas [10]..

Sellel on madal molekulmass ja rasvlahustuv, mis võimaldab sel tungida sarvkihti. Preparaat on alumiiniumiga polüesterkilega kaetud silikoonliimvorm. Ravim vabaneb pidevalt ja proportsionaalselt plaastri pindalaga. Rotigotiinil on kõrge afiinsus D suhtes₃-retseptorid, stimuleerivad 5HT1A-serotoniini ja adrenergilisi retseptoreid [11]. Transdermaalne imendumine on keskmiselt 46,1 ± 10,6% plaastri kogu sisaldusest. Eeldusel, et plaastrit vahetatakse iga päev, püsib plasmakontsentratsioon stabiilsena. Rotigotiin metaboliseeritakse maksas tsütokroom P450 kaudu, selle metaboliidid erituvad uriiniga [11].

Mitteergoliini agonist, interakteerudes D-ga₂- ja D₃-retseptorid, mida kasutatakse peamiselt nahaaluste süstetena või nahaaluste infusioonidena, et peatada seiskamise episoodid.

Pramipeksool (Mirapex) on tugev D-agonist₂-retseptorid, millel on maksimaalne afiinsus alatüübi D suhtes₃-retseptorid. Pramipeksooli viivitamatu vabanemine imendub kiiresti ja saavutab maksimaalse kontsentratsiooni üks kuni kaks tundi pärast manustamist või hiljem, kui seda võetakse koos toiduga. Biosaadavus on umbes 90%. Pramipeksooli iseloomustab lineaarne farmakokineetika, vähene seondumine plasmavalkudega (18 F-dopa9) või ühe-footoni emissiooniga kompuutertomograafia 2-beeta-karbometoksü-3-beeta (4-jodofenüül) tropaaniga (beeta-CIT) [21]. Positronemissioontomograafia, kasutades 18 F-dopa, annab hinnangu ellujäänud nigrostriaalsete neuronite võimele hõivata DOPA dekarboksülaasi ja säilitada dopamiini derivaate närvilõpmetes. Beeta-CIT-d kasutava ühe footoni emissiooniga kompuutertomograafia abil hinnatakse dopamiini transportijate arvu dopamiini neuronite ülejäänud otstes. Pikaajaline uuring näitas korrelatsiooni markerite languse astme ja motoorsete häirete raskusastme vahel PD-s [22]. CALM-PD-CIT uuringus hinnati dopamiini transporteri vähenemist PD-ga patsientidel, kes said algselt pramipeksooli või levodopa monoteraapiat. On tõestatud, et beeta-CIT imendumise vähenemine striaatumis oli pramipeksooli saavatel patsientidel oluliselt madalam kui levodopa saanud patsientide rühmal [21].

Kõigi kõrvaltoimete kõige iseloomulikumad kõrvaltoimed on iiveldus, oksendamine, düspepsia, posturaalne hüpotensioon, südame rütmihäired, aga ka kesksed kõrvaltoimed hallutsinatsioonide ja psühhooside, unehäirete ja päevase unisuse rünnakute kujul (tabel 6). Psühhootilisi häireid täheldatakse sagedamini eakatel ja seniilsetel inimestel ilmse kognitiivse kahjustuse korral, seetõttu tuleb selliseid ADR-raviga patsiente välja kirjutada ettevaatusega, väiksemates terapeutilistes annustes ja pikema päevase annuse tiitrimise perioodil. Viimastel aastatel on arutatud agonistide võimalikest kõrvaltoimetest patoloogiliste draivide arengu kujul (hasartmängud, sõltuvus ostlemisest, hüperseksuaalsus)..

ADR-i kõrvaltoimete raskusaste sõltub raviskeemist, kasutatavate ravimite tüübist (või nende kombinatsioonist) ning individuaalsest psühhofüsioloogilisest ja geneetilisest koostisest [18].

Üleminek ühelt ADRilt teisele

Hoolimata asjaolust, et kontrollitud kliiniliste uuringute kohaselt on erinevate kõrvaltoimete farmakoterapeutiline efektiivsus ja kõrvaltoimete profiil ligikaudu ühesugune, on mõned uuringud näidanud, et agonistide efektiivsus võib olla erinev. Sellega seoses on mõnikord vaja patsienti üle viia ühelt agonistilt teisele.

ADR-i asendamine toimub kõrvaltoimete tekke, ravi mõju vähenemisega ja vajadusel ka spetsiifiliste mittemotooriliste sümptomite (depressioon, ortostaatiline hüpotensioon, unehäired, rahutute jalgade sündroom jne) korrigeerimisega..

Üleminek võib toimuda järk-järgult, ühe kuni kahe nädala jooksul, vähendades ühe ravimi annust kuni selle täieliku tühistamiseni, millele järgneb uue agonisti kasutuselevõtt ja selle annuse suurendamine. Just see taganemisviis on tavaline tava. Selle kasutamisega on aga vältimatu parkinsonismi sümptomite süvenemine.

Teine meetod on patsiendi viimine ühest agonistist teise kohe (järgmisel päeval) ekvivalentses annuses ilma taandumisperioodita. Mõne mõne uuringu tulemuste kohaselt on ka see tõlkemeetod ohutu. Pealegi ei kaasne sellega motoorsete sümptomite ajutine suurenemine. Ühes avatud kliinilises uuringus uuriti pramipeksooli kiire kasutamise (järgmisel päeval) ohutust 227-le PD-ga patsiendile, kes said bromokriptiini, pergoliidi või ropinirooli kombinatsioonis levodopaga [24]. Pärast ülekandmist näitasid kõik PD-ga patsiendid Parkinsoni tõve ilmingute hindamise ühtse skaala näitajate paranemist (United Parkinsoni tõve hindamisskaala) 26–30% ja levodopa ööpäevast annust vähendati pisut.

Ja lõpuks, kolmas meetod on praeguse ADR-i annuse vähendamine koos uue agonisti järkjärgulise sissetoomise ja suurendamisega. Selle meetodi korral võetakse kaks agonisti kahe nädala jooksul koos ja seejärel surutakse esimene agonist välja teisega. Suures uuringus (n = 1202) H. Reichmann jt. leidis, et sõltumata PD-ga patsientide teistest agonistidest pramipeksoolile üleviimise meetoditest on patsientide seisund kõigil juhtudel paranenud [25].

Uue põlvkonna kõrvaltoimete eelised võrreldes levodopa ravimitega hõlmavad järgmisi omadusi:

• dopamiini retseptorite otsene stimuleerimine;
• konkurentsi puudumine toidu aminohapetega imendumiseks soolestikus ja tungimiseks läbi hematoentsefaalbarjääri;
• pikk poolestusaeg, mis tagab dopamiini retseptorite stabiilse ja füsioloogilise stimulatsiooni, mis vähendab motoorsete kõikumiste ja ravimite düskineesiate riski;
• ADR oksüdatiivse metabolismi puudumine, mis omakorda ei põhjusta vabade hüdroksüülradikaalide moodustumist, mis võib kiirendada neuronite apoptoosi;
• võimalik neuroprotektiivne toime;
• viivitamatu ja järkjärgulise vabanemise vormid.

Plasma poolväärtusaja ADR-ide vahel on olulised erinevused, nende seondumine noradrenergiliste ja serotonergiliste retseptoritega. ADR-i efektiivsuse kohta oli ainult üks otsene võrdlev uuring, milles võrreldi pramipeksooli ja ropinirooli mõju PD-ga patsientide neuropsühholoogilisele profiilile. Selles uuringus viis pramipeksool apaatia skoori olulise taandumiseni [26].

Kuigi mitme ADR-i kasutamist samaaegselt kirjanduses ei kaaluta, võivad mõnikord olla kasulikud mõned kombinatsioonid, näiteks subkutaanne apomorfiin, rotigotiini transdermaalne plaaster ja üks suukaudsetest kõrvaltoimetest [27]..

Ühe ADR-i asendamine teisega on võimalik ja ohutu, kuigi esimestel päevadel võivad ilmneda kõrvaltoimed. ADR-i järsu lõpetamise tulemuseks võib olla tühistamine. Mis tahes kõrvaltoime, eriti pramipeksooli ajutine peatamine võib põhjustada apaatiat.

Paljutõotav on otsene võrdlev uuring erinevate kõrvaltoimete tõhususe kohta, samuti täiendav uuring kõrvaltoimete neuroprotektiivsetest omadustest kliinilises praktikas, nende mõjust PD afektiivsetele ja kognitiivsetele häiretele. Lisaks on huvi uurida erinevat tüüpi ravimite düskineesiate dünaamikat pramipeksooli järkjärgulise vabanemise ajal.

Topeltpimedate kontrollitud ADR-i võrdlevate uuringute puudumine raskendab selle klassi ravimite spetsiifiliste omaduste tuvastamist. Mõnede andmete kohaselt on ADR-i kliinilises toime erinevusi PD-ga patsientidel.

Erinevate kõrvaltoimete farmakoterapeutilise efektiivsuse, ravi kõrvaltoimete sageduse võrdlevaks hindamiseks ning ka pikaajaliste kõrvaltoimete võimalike eeliste väljaselgitamiseks on vaja läbi viia kontrollitud võrdlusuuringud, mis hõlmavad suurt hulka PD-ga patsiente..

Kahetoimeline dopamiini retseptori agonist: uued võimalused Parkinsoni patsientidel

Parkinsoni tõve (PD) ravimteraapia taktikalised suunad hõlmavad praeguses etapis farmakoloogiliste ainete kasutamist, mis mõjutavad haiguse patogeneesi erinevaid osi. Sellise taktika eduka kasutamisega tagatakse dopamiinergilise aktiivsuse reguleerimine sünaptilisel tasemel, samuti dopamiini sünteesi (DA) juhtimine, mõjutades nedopaminergilist neurotransmissiooni.

Praegu on DA puudulikkuse täitmiseks PD-ga patsiendi basaalganglionides mitmeid põhimõttelisi võimalusi: DA prekursorite kasutamine levodopa preparaatide kujul (nakom, madopar, levokom), niinimetatud DA asendajate kasutamine, mis võivad stimuleerida DA retseptoreid (DA retseptori agonistid), ja ained, mis pärsivad DA lagunemist (MAO-B ja COMT inhibiitorid) või selle tagasihaarde. Lisaks kasutatakse PD-s ravimeid, mis blokeerivad glutamatergiliste (NMDA) retseptorite (amantadiin) ja kolinergiliste süsteemide (antikolinergilised ained) aktiivsust.

Hoolimata asjaolust, et levodopa ravimeid peetakse PD ravimisel kõige efektiivsemateks, lükkab enamik neurolooge oma ametisse nimetamise hilisema kuupäevani, et vältida motoorsete kõikumiste varajast arengut päevasel ajal motoorse aktiivsuse kõikumiste ja ravimite düskineesiate kujul..

Viimastel aastatel on DA-retseptori agoniste (ADR-e) üha sagedamini kasutatud haigustekitajate raviks valitud ravimitena. See võimaldab teil vähendada PD varase staadiumi korral puhkerebendi, jäikuse ja akineesia raskust, samuti edasi lükata levodopa ravimite määramist.

Praegu viiakse läbi märkimisväärne arv randomiseeritud mitmekeskuselisi uuringuid, et hinnata mitmesuguste kõrvaltoimete efektiivsust võrreldes levodopaga haiguse varases staadiumis. Nad kinnitavad, et DA-agonistide kasutamine selles etapis lükkab edasi (võrreldes levodopa kasutamisega) dopaminergiliste komplikatsioonide ilmnemise, retseptorite "kulumise", "sisse-välja" sündroomide, samuti levodopa põhjustatud ravimite düskineesiate ilmnemise. Seda seostatakse dopamiini retseptorite pikema stimuleerimisega nende agonistide poolt, vastupidiselt perifeersele niinimetatud pulseerivale retseptorite stimuleerimisele levodopa ravimite väljakirjutamisel.

Kahekümnenda sajandi 70-ndate aastate alguses läbi viidud uuringud näitasid ADR-ide abil otsest stimuleerivat toimet dopamiinergilistele retseptoritele, mis vahetult suheldes striaatumi pre- ja postsünaptiliste retseptoritega reprodutseerivad dopamiini toimet. Sel juhul möödub farmakoloogiline toime degenereeruvatest neuronitest ja seda ei seostata levodopa sisaldavate ravimite muundamisega DA-ks. ADR on keemilises koostises heterogeensete ravimite rühm, mille interaktsiooni DA retseptoritega tagab osa molekulaarstruktuurist, mis on keemiliselt sarnane DA struktuuriga.

Esimesed kõrvaltoimed olid ergotamiini derivaadid (bromokriptiin, lisuriid, pergoliid, kabergoliin jne). Neid hakati kasutama umbes 30 aastat tagasi, peamiselt haiguse hilisemates staadiumides, et tugevdada levodopa toimet.

Hiljem ilmnesid nonergoliini ADR-id, millel on suurem selektiivsus teatud tüüpi DA retseptorite suhtes ja oluliselt vähem kõrvaltoimeid (püribedil, ropinerool, pramipeksool, apomorfiin).

ADR-ide mõju sõltub DA-retseptorite tüübist, millega nad interakteeruvad. Traditsiooniliselt on DA retseptorite kaks peamist alatüüpi - D₁ (alarühmad D₁ ja D₅) ja D₂ (alarühmad D₂, D₃ ja D₄) ja viimastel aastatel oli molekulaargeneetiliste meetodite abil võimalik eraldada vähemalt 5 alatüüpi. Viimaseid eristab paiknemine pre- ja postsünaptilistel membraanidel ning tundlikkus endogeense dopamiini ja ADR suhtes. Alatüübi D retseptorid₂ lokaliseeritud koliinergilistele ja GABAergilistele striaatiaalsetele neuronitele ja jussi nigra dopamiini neuronitele; alatüübi D retseptorid₁ - striataalsetel neuronitel, mis eenduvad juski nigra retikulaarsesse ossa. D-stimuleerimisega seotud parkinsonismivastane toime₂-retseptorid. Dopamiinergilistel neuronitel on presünaptilised autoretseptorid, mis mõjutavad neuronite aktiivsust, dopamiini sünteesi ja vabanemist. Autoretseptorite rolli mängivad retseptorid D₂ ja D₃. Eeldatakse, et ADR-i neuroprotektiivne toime on seotud nende aktiveerimisega..

PD korral muutub DA retseptorite funktsionaalne olek järk-järgult. Haiguse algfaasis väheneb presünaptilise D hulk₂-retseptorid jussi nigra neuronites, kuid striatumis areneb postsünaptiliste retseptorite denervatsiooni ülitundlikkus.

Kõrvaltoimed toimivad vahetult pre- ja postsünaptiliste retseptoritega. Enamik praegu kasutatavaid ravimeid on ergotamiini derivaadid. Need ravimid ei mõjuta mitte ainult dopamiini, vaid ka norepinefriini ja serotoniini retseptoreid.

DA agonistide Parkinsoni-vastane toime on seotud D stimuleerimisega₂-retseptorid. Algselt kasutati DA agoniste ainult koos levodopaga, ilmnedes motoorseid kõikumisi. Üha suurenev arv eksperimentaalseid ja kliinilisi andmeid näitab, et neid ravimeid tuleks kasutada ka PD esmase staadiumis esmase sümptomaatilise ravi korral, et vähendada levodopa pikaajalise kasutamisega seotud kõrvaltoimete riski. Erinevalt levodopast, mille toime nigrostriaalsete neuronite degeneratsiooniga muutub lühemaks, tagavad pika poolväärtusajaga agonistid DA retseptorite pikaajalise ühtlase füsioloogilise stimulatsiooni, mis hoiab ära kõikumiste ja düskineesiate tekke või võimaldab neid korrigeerida.

On kindlaks tehtud, et ADR-i tõhusus läheneb levodopa ravimite efektiivsusele, eriti haiguse varases staadiumis; need pakuvad patsientidele kõrgemat elukvaliteeti kui teised parkinsonismi vastased ravimid ja võimaldavad pikema perioodi (mõnikord kuni 2–3 aastat või rohkem) levodopa määramise edasilükkamiseks. Seda fakti kajastas Ameerika Neuroloogiaakadeemia välja antud PD ravi soovituste viimane väljaanne, mille kohaselt on soovitatav kasutada DA agoniste monoteraapiana, alustades haiguse algfaasidest (C.W. Olanow jt, 2001). PD edasijõudnute staadiumis, kui patsiendi optimaalse funktsionaalse seisundi säilitamiseks on vaja välja kirjutada levodopa ravimeid, võimaldab ADR-i võtmine piirduda minimaalse levodopa annusega. Üsna tugev treemorivastane toime kuulub ka ADR-i toime eripära, mis võimaldab neid tõhusalt kasutada PD raskesti ravitava väriseva vormi korral. DA agoniste määratakse tavaliselt kõigis PD etappides esimese etapi ravina, mis võimaldab edasi lükata levodopa ravi vältimatut kasutamist.

Patsientidel, kellel levodopausis on juba tekkinud kõikumised, vähendavad kõrvaltoimed "väljas" perioodide kestust ja parandavad oluliselt patsientide funktsionaalset seisundit. Veel üks oluline näidustus agonistide määramiseks PD hilises staadiumis on levodopa põhjustatud düskineesiate ilmnemine. ADR-i määramine või selle suurendamine koos levodopa annuse vähendamisega võib vähendada düskineesiat, ohverdamata parkinsonismi toimet ja isegi seda optimeerides. Kõrvaltoimed kõrvaldavad edukalt levodopa-ravi sellise tõsise komplikatsiooni nagu öine või hommikune valulik düstoonia.

ADR-ravi alustamise ja levodopa ravimite manustamise teostatavus ainult juhul, kui ADR-iga monoteraapia pole enam efektiivne, on tingitud mitmest põhjusest:

1. ADR parkinsonismi vastane toime on parem kui platseeboefekt ja PD on varases staadiumis võrreldav levodopa ravimite toimega.
2. PD varases staadiumis annab ADR monoteraapia pikaajalise positiivse efekti..
3. ADR-i kasutamisel võrreldes levodopa ravimitega väheneb motoorsete komplikatsioonide oht.
4. Levodopa ravimite lisamine ADR-le annab suurema kliinilise efekti võrreldes ainult levodopa ravimite võtmisega, vähendades samas motoorsete komplikatsioonide riski ja raskust.
5. Kõrvaltoimetel on potentsiaalne neuroprotektiivne toime.

Praegu viib neurofarmakoloogia areng sünteesi juurde üha enam uusi kõrvaltoimete esinemissagedusi, millel on suurem afiinsus teatud retseptorite klasside suhtes ja millel on seetõttu selektiivsem toime parkinsonismi spetsiifilistele kliinilistele ilmingutele. See võimaldab meil väljendada mõistlikku optimismi individuaalsete kõrvaltoimete diferentseeritud kasutamise tulevikuväljavaadete osas idiopaatilise parkinsonismi eri vormide ja eriti noorte ja keskealiste manifestatsioonide osas..

ADRide farmakoloogilised erinevused tulenevad toime selektiivsusest erinevatele retseptori alatüüpidele (skeem 1).

Nagu skeemilt näha, tuleneb ADR-ide parkinsonismi vastane toime nende mõjust D-le₂-retseptorid, mõned neist toimivad D-le₃-retseptorid ja ainult mõned - tsentraalsetesse noradrenergilistesse süsteemidesse, mille aktiivsus PD-s väheneb. Ainus DA retseptorite agonist, mis suurendab dopaminergiliste ja noradrenergiliste süsteemide (sinine laik) aktiivsust, on pronoraan (püribedil) (skeem 2).

Arvukad mitmekeskuselised uuringud on näidanud, et pronoraan on efektiivne peamiste motoorsete häirete ravis PD korral, mis on põhjustatud dopamiini puudusest, aga ka haiguse niinimetatud mittemotoorilistest sümptomitest, mis on põhjustatud norepinefriini puudusest (näiteks kehahoia ja kõnnaku häired, meeleolu langus, uimasus ja kognitiivsed häired). Pramipeksool ja ropinerool stimuleerivad selektiivselt D-d₂/ D₃-retseptorid, samal ajal kui pergoliid ja kabergoliin stimuleerivad ja D₂/ D₃-retseptorid ja serotoniini retseptorid. Samal ajal osutus pronoraan ainsaks dopamiini agonistiks, mis põhjustab annusest sõltuvat norepinefriini aktiivsuse suurenemist, millele järgneb atsetüülkoliini aktiivsuse suurenemine nii eesmises ajukoores kui ka hipokampuses. Pronoraani ainulaadne toimemehhanism realiseeritakse α blokeerimisega₂-presünaptilised adrenergilised retseptorid, mis suurendab norepinefriini vabanemist sinise punkti, ajukoores ja limbilises süsteemis. Lisaks stimuleerib pronoran noradrenergilise süsteemi aktiivsuse suurendamise kaudu kolinergilist ülekannet ajukoores, mis viib PD-ga patsientide kehahoia ja kõnnaku, samuti kognitiivsete funktsioonide ja tähelepanu kliinilise paranemiseni. Pronoran on võimeline vähendama ka depressiooni raskust, mis aitab parandada patsientide elukvaliteeti.

Tõendusbaas ravimi efektiivsuse ja talutavuse kohta PD-s on praegu üsna mahukas. Pronoraani efektiivsus PD kliinilise kulgu kõigil etappidel on tõestatud.

Nii näitas mitmekeskuselises topeltpimedas ja platseebokontrollitud Regaini uuringus, et 400 patsiendil, kellel oli de novo PD, parandas pronoraan annuses 3–6 tabletti päevas (150–300 mg) UPDRS-III skoori 17%. Lisaks ei vajanud 6-kuulise ravikuu jooksul 84% patsientidest täiendavat levodopa sisaldavate ravimite väljakirjutamist (joonis 1), mis vähendab düskineesiate riski. See on eriti oluline noore ja keskmise vanusega patsientide ravi valimisel..

Pronoraani efektiivsust ja ohutust näitab ka Venemaa multitsentriline uuring, kus hinnati PD-de varases staadiumis patsientidel ravimi kasutamise võimalust koos parkinsonismi vastaste ravimitega, mis ei sisalda levodopa (N.N. Yakhno et al., 2004). On kindlaks tehtud, et pronoraan vähendab märkimisväärselt nii motoorsete kui ka mittemotooriliste sümptomite raskust PD-s, parandab eriti kognitiivseid funktsioone ja vähendab depressiooni raskust. Ravimil on hea kliiniline ja bioloogiline taluvus: iiveldust täheldati ravimi kasutamise esimestel päevadel ainult 14,3% juhtudest ja see katkestati domperidooni (motiliumi) võtmisega ning kõrvaltoimete ilmnemise tõttu oli ravimite ärajätmise sagedus väga madal ja ulatus 1,9% -ni..

Pronoraani efektiivsuse hindamisel on eriline koht kogemustest, mis on saadud ravimi kombineeritud kasutamisel koos levodopaga. Pronoraani väljakirjutamise otstarbekus levodopaga ravi varajases staadiumis (kestusega alla 2 aasta) nendel juhtudel, kui levodopa annuses ≤ 600 mg / päevas ei olnud piisavalt efektiivne. Pronoraani annust suurendati järk-järgult, nii et viiendaks nädalaks oli see 150 mg päevas (50 mg 3 korda päevas) ning püsis efektiivne ja muutumatuna 6 kuud.

On teada, et mitu aastat pärast levodopa võtmise alustamist ilmuvad tüsistused motoorsete häirete kujul (düskineesia, motoorse aktiivsuse kõikumised, toime ammendumise sümptomid jne). Arvatakse, et PD düskineesiate põhjus on noradrenergilise süsteemi aktiivsuse vähenemine. Seetõttu on pronoran ainulaadne D-agonist₂/ D₃-α-retseptorid₂-noradrenergiline toime on düskineesiate ravis väga usaldusväärne (P. Jenner, 2002).

Üle 30 aasta jooksul pronoraani kasutamist maailma juhtivates parkinsonismikeskustes võttis farmakoloogilistest ja kliinilistest uuringutest osa üle 10 tuhande PD-ga patsiendi. Kõrvaltoimete hulgas on pronoraan kõige ohutum ravim (T. Malone, V. R. Pearce, 1999; N. V. Fedorova, 2002). Näidati, et pronoraan vähendab efektiivselt PD kolme peamise sümptomi ilminguid, kui seda kasutatakse monoteraapias (M. Ziegler jt, 1999) (joonis 2).

Samuti on tõestatud Prononi kõrge efektiivsus kombinatsioonis levodopaga nii ravi varases kui hilisfaasis. Lisaks on see ravim efektiivne selliste sümptomite ravis, mis pole levodopa ravile tundlikud (rüht ja kõnnak)..

Kuna pronoraan on mitteergoliinne ADR, ei põhjusta see selliseid kõrvaltoimeid nagu DA agonistid ergotamiini derivaatide, näiteks bromokriptiini grupist (näiteks pleuropulmonaalne ja retroperitoneaalne fibroos, Raynaud 'sündroom või erütromelalgia). Lisaks on D-vastase toime ainulaadne kombinatsioon₂/ D₃-retseptorid, aga ka α₂-noradrenergiline toime kõrvaldab teiste DA agonistide kõrvaltoimed.

Ortostaatiline hüpotensioon on teadaolevalt dopamiini üks levinumaid kõrvaltoimeid. Lisaks võib see tekkida BP progresseerumise tagajärjel tsentraalsete noradrenergiliste struktuuride aktiivsuse vähenemise tõttu. Ortostaatilise hüpotensiooni eriti rasked tagajärjed võivad olla, kui see on kombineeritud tahkestumisega ja langeb. Koostööuuringud näitavad, et pronoraan tänu oma α-le₂-noradrenergilised omadused, suurendab sümpaatilise närvisüsteemi aktiivsust ja vähendab ortostaatilise hüpotensiooni ilminguid.

Lisaks on dopamiini ja levodopa agonistide võtmise ajal võimalik suurendada päevast unisust, mida sageli esineb PD-s. Uimasuse raskusaste on kerge kuni raske. Uimasuse põhjuseks võib olla haigus ise või Parkinsoni tõve vastased ravimid. Kuid paljude aastate jooksul Prononiga saadud kogemuste ning selle ravimi kliiniliste uuringute põhjal, milles osales üle 10 tuhande inimese, järeldas Euroopa ravimiamet, et Prononi võtmise ajal on magama jäämise oht väiksem kui teiste DA agonistide võtmisel..

Pronoran kui ainulaadne kahekordse toimemehhanismiga ravim, olles postsünaptilise D agonist₂/ D₃-retseptorid ja presünaptiline α antagonist₂-norepinefriini retseptorid, mõjutavad mitte ainult tundlikke, vaid ka tundmatuid PD levodopa sümptomite suhtes. Lisaks suurendab see ärkveloleku taset. Sellega seoses hoiab pronoran ära uimasuse ja uinumise rünnakuid, mis esinevad sageli teiste DA agonistide väljakirjutamisel.

Eriti tähelepanuväärne on pronoraani efektiivsuse uuringu tulemused vanusega seotud mälu- ja tähelepanuhäirete korral. On tõestatud, et pronoraan annuses 50 mg / päevas parandab märkimisväärselt 3 kuu jooksul kognitiivset funktsiooni 63,3% -l kergete mnemooniliste häiretega patsientidest (D. Nagaraja, S. Jayashree, 2001)..

Seega võib pronorani soovitada PD-ga patsientide ravimisel esmavaliku ravimina nii monoteraapiana kui ka kombinatsioonis levodopaga..

Dopamiini retseptori agonistid

Dopamiin on katehhoolamiin, mis on otsene norepinefriini eelkäija. Selle toime kehas on otseselt seotud mõjuga alfa-, beeta-adrenergilistele ja dopaminergilistele retseptoritele. Kui neid retseptoreid stimuleeritakse, tõuseb cAMP tase, mis suurendab kaltsiumi sisenemist rakku..

Dopamiini kogus määrab, millist tüüpi retseptorit see peamiselt stimuleerib. Madalad annused (0,5–1,5 μg / kg 1 minuti kohta) stimuleerivad peamiselt dopaminergilisi retseptoreid. Mõõdukad annused (2–4 mikrogrammi / kg 1 minuti kohta) mõjutavad peamiselt müokardi b1-retseptoreid. Selle tagajärjel suureneb viimase kontraktsioonide tugevus ja sagedus, mis põhjustab südame väljundi suurenemist.

Infusioonikiirusega 5-10 μg / kg 1 min jooksul domineerib a-retseptorite stimuleerimine. See viib perifeerse vasokonstriktsiooni ja vererõhu tõusuni. Kui annus ületab 20 mcg / kg 1 minutiga, on vasokonstriktori a-efekt ülimuslik b1-efekti suhtes.

Dopamiini retseptori agonistid stimuleerivad dopamiini retseptoreid. Toimides striatumi postsünaptilistele retseptoritele, võimaldavad nad sellel toimida dopamiini sünteesi ensüümsüsteemist sõltumatult mustas aines alustavates presünaptilistes neuronites. Agonisti poolväärtusaeg on suur.

Need ei tõsta ise dopamiini taset ja on spetsiifilised dopamiini retseptorite teatud alatüüpide suhtes. Lisaks puuduvad neil norepinefriini ja serotoniini omadused. Nendest agonistidest on Ameerika Ühendriikides ametlikult saadaval ainult bromokriptiin ja pergoliid..

a) Dopamiini retseptori stimulantide (agonistide) toksikokineetika:

- Ravimite koostoimed. Naatriumvesinikkarbonaat inaktiveerib nii dopamiini kui ka dobutamiini. Anumate põhjalik pesemine intravenoosseks infusiooniks aitab seda probleemi vältida. Beeta-blokaatorite hiljutine kasutuselevõtt vähendab dopamiini efektiivsust.

- Rasedus. Ühtki alltoodud tabelis loetletud ainet ei soovitata raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui on võimalik tagada, et võimalik kasu kaalub üles riski lootele..

b) Dopamiini retseptorite stimulantide mürgituse kliiniline pilt:

- Hüpovoleemia. Hüpovoleemia võib olla südame madala väljundlikkuse üks peamisi põhjuseid. Diureetikumide intensiivne kasutamine eeldab seda seisundit. Enne dopamiini väljakirjutamist peate kohandama keha veetasakaalu.

- Äge müokardiinfarkt. Dopamiin on võimeline stimuleerima müokardi kontraktiilsust ja suurendama seeläbi hapniku tarbimist. See omakorda ähvardab laiendada infarktiga piirkonda.

- Kasutage südameklappide defektide korral. Kopsu- või aordiklapi raskete väärarengutega patsientidel võib südame kontraktiilsuse dopamiini stimuleerimine takistada vere läbimist nende kaudu..

- Dopamiini transudatsioon. Dopamiini ekstravasatsioon veresoontest ümbritsevasse koesse on nekroosi ja nekrootiliste kohtade hülgamise ohtlik. Infusioon viiakse tavaliselt läbi kesk- või muus suures veenis. Transudatsiooni korral tuleb fentoolamiin (Regitin) süstida naha alla kahjustatud piirkonda 12 tunni jooksul pärast selle algust..

- Oklusiivne veresoonkonna haigus. Patsiendi nahavärvi, tundlikkuse ja temperatuuri muutusi on vaja hoolikalt jälgida. Infusiooni tuleb vastavalt vajadusele vähendada või katkestada.

- Feokromotsütoom. Dopamiin on vastunäidustatud diagnoositud või kahtlustatava feokromotsütoomiga patsientidel raske hüpertensiooni võimaliku arengu tõttu..

- Raud ja dopamiin D₂-retseptorid. Raud moduleerib D2 retseptorite tööd ja on nende lahutamatu osa. Selle madal seerumitase, mis põhjustab D2-retseptorite hüpofunktsiooni, on antipsühhootikume võtvatel patsientidel suurenenud akatiisia oht..

- Dopamiini retseptori agonistid parkinsonismis. Bromokriptiin (Parlodel), lüseriid ja pergoliid (Reppach) on tungalteradest saadud dopaminergilised agonistid. Need imenduvad seedetraktis kiiresti ja metaboliseeruvad olulisel määral maksas..

Plasma poolväärtusaeg bromokriptiini korral on 7, lüsergiidi korral 2. ja pergoliidi korral üle 7 tunni. Kõik 3 ainet stimuleerivad D2 retseptoreid ja pergoliid toimib ka D1 retseptoritele. Selle erinevuse kliiniline tähtsus on ebaselge. Kõik 3 abinõu võivad põhjustada segadust, hallutsinatsioone, paranoiat, iiveldust ja oksendamist. Lisaks võivad need tungaltera alkaloidid põhjustada perifeerset isheemiat..

Bromokriptiin põhjustas harvadel juhtudel pleura, kopsu või retroperitoneaalset fibroosi. Sarnane efekt on võimalik suurte annuste ja muude tungaltera alkaloidide kasutamisel. Kõik 3 nimetatud ainet põhjustasid ka posturaalse hüpotensiooni..

- Pleuraalne ja kopsuhaigus. Bromokriptiini, mesulergiini, lisuriidi ja kabergoliiniga ravimisel võib tekkida pleura- ja kopsuhaigus (PPS); nad kõik on dopamiini agonistid. Teised sarnase molekulaarstruktuuriga tungaltera alkaloidid: metisergiid, ergotamiin ja bromokriptiin - on seotud nii PLL kui ka retroperitoneaalse fibroosi tekkega.

Kõik need ained on tetratsüklilised ühendid. Enamik patsiente, kellel tekkis bromokriptiiniravi ajal PBS, said pikka aega (> 6 kuud) suuri annuseid (> 20 mg). PCB tavalisteks sümptomiteks on õhupuudus, pleuriitne valu ja ebaproduktiivne köha.

Dopamiini agonistid. Parkinsoni tõve kasutamise uued aspektid.

Viimase kümne aasta jooksul on aktiivselt arendatud uusi ravimeid, millel oleks stabiilne dopaminergiline toime. Selle tulemusel sündis pideva dopaminergilise stimulatsiooni kontseptsioon. Täna on juba teada, et kuigi lühitoimelised dopamiinergilised ravimid põhjustavad kiiresti tõsiseid düskineesiaid, kaasneb pikema toimeajaga ravimite manustamisega sarnastes efektiivsetes annustes düskineesiad harva või kaob need ravitüsistused täielikult. Jätkatakse uuringuid, mille eesmärk on välja selgitada, kuidas saab stabiilse dopamiini taset plasmas tõhusalt kasutada tõelise kliinilise kasu saamiseks. Sellega seoses väärivad erilist tähelepanu toimeaine modifitseeritud vabanemisega dopamiini agonistide uued ravimvormid..

Lisaks motoorsetele sümptomitele avaldavad PD-ga patsientide elukvaliteedile väiksemat ja võib-olla suuremat mõju ka need, mis pole motoorse funktsiooniga seotud. Need niinimetatud mittemotoorilised sümptomid domineerivad PD kaugelearenenud staadiumiga patsientide kliinilises pildis ja annavad olulise panuse puude raskusastet, halvenenud kvaliteeti ja lühenenud patsientide eluea pikenemisse. Vaatamata sellele ei tunnustata PD mittemotoorilisi sümptomeid ja seetõttu ei ole need korralikult reguleeritud. Selliste sümptomite ravi peab olema kõikehõlmav ja läbi viima kõigis PD etappides. Toimeainet modifitseeritult vabastava dopamiini agonistide ravimvormidele loodetakse suuri lootusi, mis võivad veelgi vähendada motoorseid kõikumisi ja düskineesiate riski.

Pikka aega seisnes PD ravi peamiselt haiguse motoorsete ilmingute parandamises. Kaasaegsed levodopa ja dopamiini agonistide ravimid paljude aastate jooksul suudavad selliseid sümptomeid adekvaatselt korrigeerida. Kuid täna on juba tõestatud, et PD-ga patsiendi edukas ravi on võimatu ilma mittemotooriliste sümptomite nõuetekohase korrigeerimiseta. Nende täpne diagnoosimine on sageli keeruline PD orgaaniliste ja mittemootoriliste sümptomite kehtestamise tõttu. Näiteks madala füüsilise aktiivsuse, emotsionaalse vaesuse ja seksuaalse düsfunktsiooniga PD-ga patsiendil on kerge diagnoosida depressioon, ehkki need sümptomid on neuroloogilise haiguse ilming, mitte psüühikahäired.

Ligikaudu pooltel PD-ga patsientidest on depressioon. Järjest enam on tõendeid selle kohta, et see sümptom on PD tagajärg ega ole seotud emotsionaalse reaktsiooniga motoorse funktsiooni langusele. Tuleb rõhutada, et PD-ga patsientide depressioon võib olla sama raske kui esmaste psühhiaatriliste patsientide puhul, kuid see erineb kvalitatiivselt. Värskes uuringus võrreldi neuroloogiliselt terveid depressiooniga patsiente ja depressiooniga PD patsiente.
Selle tulemusel leiti, et BP rühmas olid sellised sümptomid nagu kurbus, eluvõime kaotamine, süü ja vähenenud elujõud.

Huvitav on märkida ka järgmist mustrit: 70% -l PD-ga ja juba eksisteeriva depressiooniga patsientidest areneb hiljem ärevushäire ja 90% -l PD-st ja juba eksisteerinud ärevushäirega patsientidest areneb hiljem depressioon.

Lisaks depressioonile mõjutavad kognitiivsed häired märkimisväärselt PD-ga patsientide elukvaliteeti. Nende hulka kuuluvad aeglane reaktsiooniaeg, kommenteeritud funktsioonihäired, mälukaotus ja dementsus. Viimane areneb 20–40% -l kõigist PD-ga patsientidest, esmalt on aeglane mõtlemine, seejärel raskused abstraktse mõtlemise, mälu ja käitumise kontrolliga.

Vaatamata nende olulisele levimusele ei tuvastata mittemotoorilisi sümptomeid 50% neuroloogiliste konsultatsioonide ajal. Shulmani jt uurimuses. PD-ga patsientidel paluti esmalt täita ärevuse, depressiooni ja muude häirete diagnoosimiseks küsimustikud, misjärel suunati nad neuroloogi konsultatsioonile.

Selgus, et probleemid
• depressiooniga oli 44%,
• ärevushäire oli 39% -l
• unehäired 43% -l patsientidest

Neil haigusseisunditel oli nende seisundite diagnoosimise täpsus väga madal:
• depressiooni korral 21%,
• 19% ärevushäirete korral
• 39% unehäirete korral.

(.) Tänu uute raviviiside tulekule suurenevad PD-ga patsientide eeldatav eluiga ja keskmine vanus. Seetõttu peaks PD mittemotoorsete sümptomite skriinimine olema selle patoloogia tavapärase kliinilise ravi osa..

Kuna PD depressioon on erinevat laadi, ei ole selle ravi standardmeetodid alati tõhusad. Sellega seoses on paljulubav dopamiini agonistide, eriti pramipeksooli, kasutamine..

Kliinilistes uuringutes leiti, et pramipeksool mitte ainult ei paranda PD motoorseid sümptomeid, vaid sellel on ka väljendunud antidepressantne toime. Nendes uuringutes osalesid siiski motoorsete tüsistustega patsiendid, seega võib depressiooni sümptomite vähenemine tähendada ravitavate motoorsete sümptomite paranemist. Selle teema paremaks mõistmiseks viisime läbi randomiseeritud uuringu, milles uurisime dopamiini agonisti pramipeksooli ja serotonergilise antidepressandi sertraliini toimeid motoorsete komplikatsioonideta PD-ga patsientidel. Itaalia seitsmes kliinilises keskuses said 76 PD-d ja raske depressiooniga ambulatoorset patsienti, kellel polnud varem olnud motoorseid kõikumisi ja düskineesiat, pramipeksooli 1,5–4,5 mg päevas või sertraliini 50 mg päevas. Pärast 12-nädalast ravi paranes mõlemas rühmas Hamiltoni depressiooniskoor (HAM-D), kuid pramipeksooli rühmas oli märkimisväärselt rohkem patsiente, kes depressiooni täielikult katkestasid (60,5 võrreldes sertraliinirühma 27,3% -ga; p = 0,006).
Pramipeksool oli hästi talutav - mitte ükski patsient ei katkestanud selle ravimiga ravi, samas kui sertraliini rühmas oli selliseid patsiente 14,7%. Vaatamata motoorsete komplikatsioonide puudumisele patsientidel ilmnes pramipeksooliga ravitud patsientide rühmas motoorse skoori oluline paranemine UPDRS skaalal. Seega näitas see uuring, et PD-ga patsientidel on pramipeksool antidepressantide jaoks kasulik alternatiiv.

PD on krooniline progresseeruv haigus, hilisemates staadiumides muutub PD motoorsete ja muude ilmingute ravi keerukamaks. Sel juhul võimaldab dopamiini agonistide varajane määramine mitte ainult edasi lükata levodopa põhjustatud motoorsete kõikumiste ja düskineesiate arengut, vaid ka vähendada hommikust letargiat ja sellega seotud mittemotoorilisi sümptomeid. Sellega seoses võivad toimeaine püsiva vabanemisega dopamiini agonistide ravimvormid pakkuda PD-patsientidele kvalitatiivselt uut arstiabi. Selliste ravimite ilmsed eelised on stabiilsemad dopamiini kontsentratsioonid plasmas kogu päeva jooksul, lihtne annustamisskeem ja vastavalt patsiendi kõrge raviskeem.

Dopamiini agonistid on ühendid, mis aktiveerivad dopamiini retseptoreid, jäljendades sellega dopamiini neurotransmitteri mõju. Neid ravimeid kasutatakse Parkinsoni tõve, mõne hüpofüüsi kasvaja (prolaktinoomid) ja rahutute jalgade sündroomi raviks. Pikka aega oli kabergoliin ainus suu kaudu manustatav aktiivne dopamiini agonist. Hiljuti on aga teatatud, et PD-ga patsientidel võib kabergoliin põhjustada tõsist mitraalregurgitatsiooni, millele järgneb kardiogeenne šokk, mis võib lõppeda surmaga. Praegu on kõige lootustandvam uute annustamisvormide kasutamine muudetud vabanemisega mitteergoliinsete dopamiini agonistide, näiteks ropinirooli ja pramipeksooli kaudu.

Teoreetiliselt on pika eliminatsiooni poolväärtusajaga dopamiini agonistide manustamisel järgmised eelised:

• manustamise lihtsus - 1 kord päevas, mis parandab patsiendi raviskeemi järgimist

• parem tolerantsus tänu perifeersete dopaminergiliste retseptorite kiiremale desensibiliseerimisele (vähem kõrvaltoimeid seedetraktist), tippkontsentratsiooni väiksem mõju (vähem väljendunud unisus) ja plasmakontsentratsiooni väiksema amplituudi kõikumise amplituud ning seetõttu retseptorite madalam impulssstimulatsioon (madalam motoorse ohu risk) tüsistused - kõikumised ja düskineesiad, samuti psühhiaatrilised kõrvaltoimed)

• tõhususe paranemine, eriti öösel ja varahommikul.

Teisest küljest ei saa välistada teoreetilist riski, et pikatoimeliste ravimite kasutamine võib viia dopamiini retseptorite liigse desensibiliseerumiseni ja selle tulemusel vähendada efektiivsust. Esimene avaldatud uuring näitas siiski, et sellised ravimvormid on väga tõhusad..

Pikka aega on loodud uuenduslik pramipeksooli manustamise süsteem. Pramipeksooli valik süsteemi arendamiseks teiste dopamiini agonistide hulgast tuleneb selle ainulaadsest farmakoloogilisest profiilist - see ravim on täielik agonist ja sellel on kõrge selektiivsus teist tüüpi dopamiini retseptorite perekonna (D2) suhtes..
Väljastussüsteem töötab osmootse pumba põhimõttel. Erinevalt teistest sarnastest süsteemidest, mis vajavad toimeaine vabastamiseks eelvormitud avasid, on pramipeksooli manustamissüsteemil kontrollitud poorsusega membraan, mille tagavad vees lahustuvad poorid. Veega kokkupuutel (kui see siseneb makku) lahustuvad abiained, mis põhjustab in situ mikropooride membraani moodustumist. Pärast seda siseneb kapsli südamikku vesi, lahustades selle pinnale pramipeksooli. Süsteemi sees luuakse stabiilne osmootne rõhk, mis surub toimeaine lahuse läbi mikropooride. Pramipeksooli edastuskiirust kontrollib peamiselt augu suurus. Vabanemiskiirus püsib, kuni pramipeksool on täielikult lahustunud, ja siis, kui selle kontsentratsioon tuumas väheneb, väheneb see järk-järgult..

Uue pramipeksooli manustamissüsteemi farmakokineetilised uuringud näitasid, et see võimaldab ühekordse annusega päevas säilitada toimeaine stabiilse terapeutilise kontsentratsiooni plasmas, sõltumata toidu tarbimisest.

CF tähendab sünnitusabi ja günekoloogia haiguste ravi. Dopamiini retseptori agonistid

Toimemehhanism ja farmakoloogilised toimed

Farmakokineetika

Koht teraapias

Kõrvaltoimed ja hoiatused

Vastunäidustused

Ajuisheemia - aju hapnikuvarustuse puudulikkus (hüpoksia) või täielik lakkamine (anoksia). Hüpoksilis-isheemiline ajukahjustus vastsündinutel on perinataalse neuroloogia kiireloomuline probleem.

Endomeetriumi polüüp (PE) - healoomuline, sõlmeline vorm, mis tõuseb endomeetriumi pinna kohal ja koosneb endomeetriumi näärmetest ja stroomadest. Viimane sisaldab reeglina fokaalseid kiulisi muutusi ja paksu seinaga veresooni.

Endomeetriumi hüperplaasia (GE) - endomeetriumi mittefüsioloogiline vohamine, millega kaasneb endomeetriumi näärme- ja vähemal määral stromaalsete komponentide struktuuriline ümberkorraldamine.

HIV-nakkus - antroponootiline nakkus, mida iseloomustab immuunsussüsteemi progresseeruv kahjustus, mis põhjustab omandatud immuunpuudulikkussündroomi (AIDS) arengut ja surma sekundaarsete haiguste tagajärjel.

Gestageenide uurimise ajalugu ulatub 19. sajandi lõppu, kui tõestati, et kollaskeha pärsib ovulatsiooni ja gestageene hakati kasutama 20. sajandi alguses pärast seda, kui looduslik progestageen, progesteroon, eraldati 1934. aastal. 50ndate alguses. saadi sünteetilisi progestageene (in.

Exocervicitis on emakakaela tupeosa nakkuslik ja põletikuline haigus. Endocervicitis - emakakaela emakakaela kanali limaskesta nakkav ja põletikuline haigus.

Munasarjavähk moodustab 4–6% naiste kõigist pahaloomulistest kasvajatest, hõivates onkoloogiliste haiguste seas 7. ja onkogynekoloogiliste seas 3. koha..

Dopamiin

Skisofreenia patogeneesi dopaminergiline teooria on olnud populaarne kogu kahekümnenda sajandi viimases veerandis. Tundub, et lugejale on oluline tutvustada dopamiini tänapäevase õpetuse põhisätteid.

Dopamiin ei ole mitte ainult norepinefriini eelkäija, vaid toimib ka saatjana. Dopamiini lokaliseerimine närvisüsteemis erineb teiste katehhoolamiinide lokaliseerimisest: norepinefriin ja adrenaliin.

Kesknärvisüsteemi paljudes struktuurides leidub rikkalikku dopamiinitundlike retseptorite võrku.

Kogu mediaankõrguse ulatusliku ala hõivavad dopaminergilised terminalid ja ainult mõned selle piirkonna terminaalsed närvirakud on norepinefriini suhtes tundlikud.

Dopamiinitundlikud neuronid on koondunud peamiselt järgmistesse struktuuridesse: Essents nigra, ventraalne kesta, striatum, haistmiskolb, hüpotalamus (kaarjas tuum), medulla oblongata (periventrikulaarne piirkond) vatsakeste ja võrkkesta ümber.

Dopamiinitundlike neuronite aksonid projitseeritakse eesmisse ajukooresse (ajukoores on dopamiinitundlike retseptorite otsad üsna haruldased), limbilises süsteemis, neostriatumis, mediaankõrguses.

Basaalganglionid koosnevad kaudaate tuumast ja kestast (neostriatum), kahvatu palli sisemisest ja välimisest segmendist, jussi nigra retikulaarsest ja kompaktsest osast ning subtalalaalsest tuumast.

Neostriatumit peetakse basaalganglionide peamiseks osaks, mis saab teavet kogu ajukoorest vastavalt somatotoopsele projektsioonile, samuti talamuse sisekesta tuumadest. Teave pärineb basaalganglionidest läbi kahvatu maakera sisemise segmendi ja retikulaarse musta aine, läbib talamuse tuumasid (anteroventraalset ja ventrolaarset), mis projitseeritakse preotoorsesse ajukooresse, täiendavasse motoorse tsooni ja prefrontaalsesse ajukooresse. Väljaulatuvus ulatub ka seljaaju, eriti pedunculopontine tuumasse, mis võtab osa lokomotoorsetest toimingutest, samuti nelja silma ülaosaga tubercles, mis on seotud silmaliigutuste reguleerimisega. Basaalganglionid moodustavad mitu närvivõrkude ringi. Striianigrostriaarses ringis on viimane lüli dopaminergiline. Neostriatum koosneb ribadest ja striosoomidest, mis sisaldavad vähesel määral atsetüülkoliini esteraasi (Ace).

Nagu eespool märgitud, on suurem osa postsünaptilistest dopamiini retseptoritest koondunud juttkehasse, kahvatu palli ja kaudaattuuma piirkonda. Negatiivsete tuumade rakkude kiud lähenevad nende tuumade neuronitele, samal ajal kui kahvatu palli ja kaudaattuuma aksonid lähevad vastupidises suunas, moodustades nigrostriaalse süsteemi, millel on oluline roll vaimsete ja motoorsete reaktsioonide reguleerimisel.

Dopamiin ladestub suurtes sünapsi vesiikulites. Pärast väljutamist (eksotsütoos) sünapti lõhesse interakteerub see erinevat tüüpi retseptoritega. Siis inaktiveeritakse see rakuvälises ruumis või glia rakkudes ja hävitatakse sarnaselt teiste katehhoolamiinidega kahe ensüümi - monoamiini oksüdaasi (MAO) ja katehhool-o-metüültransferaasi (COMT) abil. Kirjeldatakse kahte tüüpi monoamüoksüdaase (MAO-A ja MAO-B)..

Erinevalt striaatumist pole prefrontaalses ajukoores kandjaid, dopamiini, viimased on valguühendid, mis teostavad tagasihaarde. Lisaks sarnanevad nad oma valguühenditega, mis esindavad serotoniini retseptoreid. Tagasivõtmise valgud võivad olla blokeeritud, nagu serotoniini tagasihaarde inhibiitorite puhul, või need puuduvad täielikult, nagu skisofreenia korral prefrontaalses ajukoores. Kõigil neil juhtudel hakkavad neurotransmittereid lagundavad ensüümid (COMT) mängima äärmiselt olulist rolli. Seega ei tohiks kahelda COMT mõjus dopamiini aktiivsusele prefrontaalses ajukoores..

Loomkatsete tulemused on näidanud, et COMT osaleb rohkem kui 60% prefrontaalses ajukoores asuva dopamiini lõhustamisel. Rõhutame, et prefrontaalse ajukoore dopamiin osaleb kognitiivsetes protsessides. Dopamiini aktiivsuse suurenemine prefrontaalses ajukoores parandab Parkinsoni tõvega patsientidega tehtud uuringute kohaselt kognitiivset funktsiooni. Selgub, et dopamiin võimaldab teil koondada suurema osa energiast aju piirkondadesse, mis on seotud teabe töötlemisega. Dopamiini halvenenud ülekandumine viib tähelepanu defitsiidini.

Katehoolaminergilistes neuronites ja nende aksonites domineerib MAO-B. Osa puutumatust neurotransmitterist, mis on spetsiaalse transpordisüsteemi abil hõivatud, kantakse tagasi retseptori lõppu (intranuronaalne metabolism) ja seda saab uuesti kasutada.

Dopamiinitundlikud retseptorid on aeglased metabotroopsed retseptorid. Pikk polüpeptiidahel läbib membraani seitse korda, glükosüülitud N-ots on suunatud rakuvälise ruumi poole ja C-ots paikneb tsütoplasmas. G-valkude kaudu dopamiini retseptorid konjugeeruvad adenülaattsüklaasiks.

Dopamiini retseptoreid saab lokaliseerida nii post- kui ka presünaptiliselt, eriti noradrenergiliste ja dopaminergiliste närvilõpmete juures, kontrollides nii vahendajate vabanemist. Nii saavad näiteks D3 tüüpi presünaptilised retseptorid reguleerida dopamiini vabanemist.

Seal on neli peamist tõusvat dopamiinergilist trakti:

1. Nigrostriatal
2. Mesolimbic
3. Mesokortikaalne
4. Tuberoinfundibular

Esimene nigrostriataalne rada algab motivatsiooni (nääride) näärme neuronitest, tuumast A9 (sõltuvalt rostrokoadaalsest paiknemisest klassifitseeritakse katehhoolamiinneuronid vahemikku A1 kuni A15). Neuronite aksonid, mis asuvad jussi nigras, ulatuvad striaadiumi keha selgroogu (corpus striatum). Nigrostriaatiline rada on seotud keha motoorsete (sensomotoorsete) funktsioonide reguleerimise (koordineerimise), kognitiivse integratsiooni, stereotüüpsete tegevuste moodustumise ja motoorsete tegude algatamisega ning dopamiini ülekande blokeerimine selles traktis neuroleptikute poolt avaldub parkinsonismi sümptomitega..

Nigrostriaalse tee

• Kognitiivne integratsioon
• Stereotüüpsed toimingud
• Sensorimootori koordineerimine
• Motoorsete tegude algatamine

Teine dopamiinergiline rada - mesolimbiline - moodustatakse rehvi ventraalse välja (A10) neuronitest ja kulgeb limbilise piirkonna struktuuridele: tuuma akumulatsioonid, haistmissibulad, mandlid, periformaalne ajukoore.

Kolmas - mesokortikaalne algab ka A10-st, kuid läheb prefrontaalsesse ajukooresse.

Skisofreenia patogeneesi ühe hüpoteesi kohaselt on haiguse ilmnemine tingitud dopamiinergilise mesokortikaalse süsteemi aktiivsuse vähenemisest, samas kui psühhoosi produktiivsed sümptomid tekivad seoses dopamiinergilise mesolimbilise süsteemi (võib-olla kortikolimbilise) aktiivsuse suurenemisega.

Mesokortikaalne trakt

Neljas tuberoinfundibulaarne rada kulgeb rehvi tuumadest hüpotalamusesse.

Tabelis 10 võetakse kokku dopamiinergiliste traktide roll skisofreenia mõne kliinilise sümptomi patogeneesis.

Tabel 10. Dopaminergiliste traktide roll skisofreenia sümptomite patogeneesis